Макролиды это какие антибиотики

Научная Сеть >> Макролиды и фагоцитоз

Макролиды это какие антибиотики
sh: 1: –format=html: not found
Г.А. Самсыгина

Российский государственный медицинский университет, Москва

В начало…

В течение последних 10 лет наблюдается повышение интереса исследователей и клиницистов к антибиотикам макролидного ряда, среди которых наиболее известен эритромицин – антибиотик, появившийся в начале 50-х годов. Вскоре вслед за ним в клиническую практику вошел олеандомицин (в последнее время почти не используемый) и спустя 2-3 года – спирамицин (торговое название в России – ровамицин). В настоящее время известно более 20 антибиотиков этой группы. Они, включая спирамицин, получили название макролиды нового поколения. Но несмотря на значительное число самих макролидов и огромнейшее – других антибиотиков, интерес к макролидным препаратам продолжает расти.

Чем это обусловлено? Ответом могут служить материалы международных конгрессов “Новые макролиды, азалиды и стрептограмины в клинической практике”, прошедшие в 1992 и 1994 годах [22, 23]. Суммируя их можно отметить следующее.

Во-первых – достаточно высокая и, следует отметить, неуклонно возрастающая клиническая эффективность новых генераций макролидов, обусловленная прежде всего расширяющимся спектром антимикробной активности.

Во-вторых – наличие ряда характеристик (хорошее проникновение в ткани, низкие дозировки и малая кратность введения, прекрасная клиническая и биологическая переносимость), выгодно отличающих их от предшественников – эритромицина, олеандомицина, и антибиотиков других групп.

В-третьих – способность оказывать не только бактериостатическое, но и бактерицидное действие в отношении ряда микроорганизмов, что обусловлено уникальной способностью макролидов накапливаться в тканях внутриклеточно, в концентрациях в несколько раз превышающих их концентрацию в крови. В результате этого и достигается бактерицидный эффект препарата.

В-четвертых – важной особенностью антимикробной активности макролидов является их эффективность в отношении микроорганизмов, продуцирующих -лактамазы,против которых оказались неэффективны многие пенициллиновые производные, цефалоспорины 1 поколения и некоторые цефалоспорины II и III поколений.

В-пятых – макролиды продемонстрировали высокую антибактериальную активность против группы внутриклеточных возбудителей, таких как хламидии, микоплазмы, легионеллы (так называемые, возбудители атипичных инфекций), листерии, а также против микобактерий туберкулеза, в том числе М.avium, возбудителей лепры, ряда паразитарных заболеваний (токсоплазмоз и другие) и даже незначительную антигрибковую активность.

Наконец – макролиды, и особенно препараты нового поколения, обратили на себя внимание выраженной способностью накапливаться в тканях ретикулогистиоцитарной системы организма, оказывая отчетливое воздействие на функции микро- и макрофагов.

Последнее усиливает механизм антимикробного действия большинства макролидов, который основан на ингибировании синтеза белка в микробной клетке путем связывания с рибосомами бактерий. Это вызывает подавление размножения и снижение вирулентности бактерий, за счет снижения адгезии микроорганизмов, их инвазивной способности и за счет повышения чувствительности бактерий к фагоцитозу.

В зависимости от химической структуры принято делить все макролиды на три группы: 1) макролиды, имеющие в своей химической структуре 14-членное лактонное кольцо; 2) макролиды с 15-членным лактонным кольцом, или азалиды; и 3) макролиды с 16-членным лактонным кольцом [4, 9]. Кроме того, в зависимости от происхождения препараты подразделяют на природные и полусинтетические (табл. 1).

Таблица 1. Макролиды
14-членные15-членные16-членные
природные:эритромицин, эритромициламин,олеандомицин, спореамицинполусинтетические:рокситромицин (рулид)1, диритромицин, кларитромицин (клацид), флуритромициназалиды:азитромицин (сумамед)природные:лейкомицин, джосамицин, спирамицин(ровамицин), мидекамицин (макропен)полусинтетические:рокитамицин, миокамицин

1 В скобках приведены торговые названия препаратов

В клинической практике в нашей стране используются в основном следующие антибиотики: из 14-членных макролидов – эритромицин, олеандомицин, рокситромицин (торговое название – рулид), кларитромицин (торговое название – клацид); из 15-членных – азитромицин (торговое название – сумамед) и из 16-членных – спирамицин (торговое название – ровамицин) и мидекамицин (макропен).

Различие в химической структуре препаратов оказывает довольно существенное влияние на способность макролидов проникать внутрь клеток, в частности в нейтрофилы, моноциты и макрофаги, и накапливаться в них.

Так, концентрация рокситромицина (рулида) в альвеолярных макрофагах оказалась в среднем в 60 раз выше, чем в плазме крови [6], концентрация спирамицина (ровамицина) – в 10-20 раз, а эритромицина – в 10-18 раз выше [24].

Наиболее высокие концентрации в макрофагах создает азитромицин (сумамед) – его содержание в клетках более чем в 200 раз превышает содержание в плазме [2, 19].

Концентрация препаратов в циркулирующих нейтрофилах и моноцитах периферической крови несколько ниже, чем в макрофагах, но также зависит от химической структуры антибиотика.

Так, содержание спирамицина в нейтрофилах превышает уровень его в плазме примерно в 10 раз, концентрация эритромицина – в 6-18 раз, концентрация рокситромицина – более чем в 30 раз, кларитромицина – в 16 раз, а азитромицина в 40 и более раз.

Таким образом, азалидный антибиотик азитромицин характеризуется наиболее выраженной среди всех макролидов способностью накапливаться в клетках ретикулогистиоцитарной системы организма, а также в других клетках и тканях макроорганизма.

Однако прямой зависимости между концентрацией антибиотика в фагоцитах и его влиянием на функцию фагоцитов не отмечено [5]. Более того, по-видимому, и здесь эффект определяется прежде всего химической структурой препарата.

Так, до настоящего времени не получено убедительных данных о влиянии того же азитромицина (15-членного макролида) на функцию фагоцитов, несмотря на его очень высокие внутриклеточные концентрации.

В то же время в отношении 14-членных и, в меньшей степени, 16-членных макролидов имеются экспериментальные и клинические материалы, свидетельствующие о их явном влиянии на функции фагоцитов периферической крови.

Первоначально в литературе появились данные о наличии противовоспалительного эффекта некоторых макролидов, не связанного с их антимикробной активностью.

Так, при аппликации эритромициновой мази наблюдалось отчетливое угасание воспалительной реакции, возникшей в ответ на введение кротонового масла, хлорида пикрила и кантаридина у экспериментальных животных [7, 20]. Причем это не было результатом блокады простаноидных путей развития воспаления [24].

А сравнительно недавно представлены данные, согласно которым эритромицин подавляет воспалительную реакцию у мышей при перитоните, индуцированном зимозаном [17].

Наблюдения японских авторов [11] за 10-летний период продемонстрировали отчетливую противовоспалительную активность длительного применения малых доз 14-членных макролидов (эритромицина, рокситромицина и кларитромицина) при хронических инфекциях дыхательных путей у взрослых людей.

Характерно, что противовоспалительный эффект не был связан с эрадикацией возбудителя, отмечался даже в случаях синегнойной этиологии заболевания, на которую макролиды не оказывают антимикробного действия, и при концентрации в мокроте и плазме крови более низкой, чем это необходимо для достижения минимальной ингибирующей активности антибиотика.

Противовоспалительную активность эритромицина и ряда других 14-членных макролидов (рокситромицина, диритромицина, эритромициламина, кларитромицина) связывают с их выраженной антиоксидантной активностью и способностью подавлять процессы окислительного метаболизма (окислительного взрыва) в фагоцитах, снижая образование супероксидного иона кислорода [11-13]. На модели воспаления у крыс выявлен противовоспалительный эффект рокситромицина, опосредованный снижением активности циклооксигеназы или липидооксигеназы клеток [3].

Наряду с этим, такой 14-членный макролид, как олеандомицин, 15-членный азитромицин и 16-членный спирамицин, видимо, практически не оказывают влияния на процессы метаболического взрыва в клетках-фагоцитах (последние являются одним из наиболее мощных процессов, лежащих в основе внутриклеточного переваривания бактерий). 16-членные джосамицин и рокитамицин, наоборот, способны резко усиливать окислительный взрыв в клетке-фагоците [14, 16].

Воздействие макролидов на одну их основных систем внутриклеточного уничтожения бактерий естественно отражается на показателях фагоцитарной активности в целом. Отмечено, что такие макролидные антибиотики, как эритромицин, рокситромицин, диритромицин существенно повышают эффективность и завершенность фагоцитоза [14].

Практически все приведенные выше данные получены в экспериментах на животных.

В клинических наблюдениях, пока единичных и проведенных на взрослом контингенте пациентов, выявлено увеличение хемотаксиса нейтрофилов под влиянием эритромицина и повышение показателей фагоцитоза в них при использовании эритромицина, рокситромицина и кларитромицина.

Некоторое положительное влияние на фагоцитоз отмечено при применении мидекамицина (табл. 2). А под влиянием спирамицина и джосамицина отмечалось, наоборот, подавление хемотаксиса нейтрофилов. В отношении азитромицина отчетливого эффекта выявлено не было [11, 15].

Таблица 2. Влияние некоторых макролидов на функции фагоцитов
ПрепаратЭкспериментальные данныеKлинические данные
ЭритромицинАнтиоксидантный эффект, снижение образования супероксидного иона кислорода, повышение эффективности фагоцитоза, снижение синтеза интерлейкина-8 моноцитами и альвеолярными макрофагами, повышение дифференцировки макрофаговПовышение хемотаксиса нейтрофилов
Рокситромицин (рулид)Антиоксидантный эффект, снижение образования супероксидного иона кислорода, повышение эффективности фагоцитоза и дифференцировки макрофагов, супрессия пролиферативной активности лимфоцитов, повышение продукции ИЛ-4 и ИЛ-8, снижение уровня ИЛ-1, ИЛ-2, фактора некроза опухоли-, снижение активности циклооксигеназы и липидооксигеназы клетокПовышение активности фагоцитоза, иммуномодулирующий эффект на фагоциты
Kларитромицин (клацид)Снижение синтеза фактора некроза опухоли-, интерлейкина-1 и , антагониста рецепторов интерлейкина-1 и колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов, возрастание синтеза интерлейкина-10Повышение активности хемотаксиса нейтрофилов
ДжосамицинПовышение окислительного метаболизмаСнижение хемотаксиса
Спирамицин(ровамицин)Повышение продукции ИЛ-6 моноцитамиСнижение хемотаксиса, усиление фагоцитоза
Мидекамицин(макропен)Не описаныПовышение активности фагоцитоза
Азитромицин (сумамед)Не отмеченоНе описано

Нами были проведены клинические исследования у детей с респираторной инфекцией, которые показали, что при назначении рокситромицина (рулида) отмечается достоверное воздействие этого препарата на показатели окислительного метаболизма циркулирующих фагоцитов периферической крови (нейтрофилов и моноцитов).

Фармакологический эффект рулида зависел от исходного уровня окислительного метаболизма в клетках: при резко повышенных показателях они снижались, а при сниженных – повышались.

В случаях изначально нормальных или близких к норме показателей окислительного метаболизма в клетках-фагоцитах они практически не изменялись.

Изменение активности окислительного взрыва в фагоцитах при назначении рулида сопровождалось улучшением показателей, характеризующих их поглотительную и переваривающую активность, и в конечном итоге – завершенность фагоцитоза.

Далее…

Антибиотики и химиотерапия

Источник: http://nature.web.ru/db/msg.html?mid=1177625&uri=index.html

Почему макролиды сохраняют свои позиции при инфекции нижних дыхательных путей?

Макролиды это какие антибиотики

Н.Г. Бердникова, Д.В. Цыганко, С.Н. Кудинова, Н.А. Мальцева, А.В. Дымова Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Одним из ведущих направлений клинического использования макролидов являются внебольничные респираторные инфекции, вызванные грамположительными бактериями и атипичными возбудителями.

Макролиды лидируют по частоте применения при инфекции дыхательных путей, особенно в амбулаторной практике.

Это обусловлено не только хорошим клиническим эффектом и высоким профилем безопасности данных препаратов, но и этиологическими факторами возникновения заболеваний респираторного тракта.

История макролидов началась в 1952 году, когда был получен первый природный антибиотик этой группы — эритромицин (метаболит Streptomyces erythreus).

Так называемые «новые» макролиды — рокситромицин, кларитромицин и азитромицин — не обладают значительными преимуществами в отношении спектра действия перед первым эритромицином, однако отличаются от него по фармакодинамическим характеристикам, демонстрируют исключительные фармакокинетические свойства, обеспечивающие хорошее проникновение в органы и ткани, способны создавать высокие концентрации в клетках, что имеет принципиальное значение для воздействия на внутриклеточные инфекционные агенты, активны в отношении грамположительных кокков, резистентных к пенициллинам. Благодаря высокой эффективности макролидов возможно уменьшение кратности приема и в ряде случаев — сокращение продолжительности лечения, что повышает комплаентность к терапии [1, 4, 5].

Одним из самых популярных представителей «новых» макролидов является азитромицин, активность которого против бактерий связана с его 15-членной химической структурой. Создателям молекулы азитромицина была присуждена премия Американского химического общества.

Макролиды обратимо связываются с 50S субъединицей бактериальной рибосомы, результатом чего становится блокада транспептидации и/или транслокации. Помимо этого макролиды могут у отдельных видов микроорганизмов вызывать диссоциацию процесса пептидил-транскрипции РНК с рибосомой и ингибировать образование 50S субъединицы.

Азитромицин быстро абсорбируется из пищевого канала, что обусловлено его устойчивостью в кислой среде. После приема внутрь азитромицина в дозе 500 мг Cmax в плазме крови достигается через 2,5–2,96 часа и составляет 0,4 мг/л. Длительность сывороточного и тканевого Т1/2 превышает 4 дня.

Основные места создания высоких и стабильных концентраций азитромицина — ткань легкого, бронхиальный секрет, пазухи носа, миндалины, среднее ухо, простата, почки и моча.

Было показано, что после приема 500 мг через 12 часов концентрация препарата в небных миндалинах достигала 3,6±0,5 мкг/мл, что в 14 раз превышало концентрацию азитромицина в сыворотке крови, к тому же концентрация препарата в миндалинах в 30 раз превышала максимальную концентрацию препарата (МПК) для S.

 pyogenes-основного возбудителя тонзиллофарингита. При приеме той же дозы в слизистой оболочке бронхов концентрация азитромицина превышает сывороточную в 200 раз, а в бронхоальвеолярном секрете — в 80 раз.

В предстательной железе даже через 3 недели после приема 1 г азитромицина отмечается концентрация выше МПК для C. trachomatis — самого часто выявляемого возбудителя простатита. В цервикальном канале при использовании аналогичной дозы также отмечается повышенное содержание антибиотика [3, 11].

Неионизированная структура макролидов обеспечивает их высокое накопление в клетках, особенно это свойственно азитромицину, поэтому использовать его при лечении бактериемий неэффективно [4, 8]. Макрофаги, содержащие азитромицин, транспортируют его непосредственно в очаг инфекционного воспаления.

Процесс диффузии в макрофаги рокситромицина и кларитромицина занимает 15–20 минут, азитромицина — до 24 часов, но при этом его максимальная концентрация в клетках сохраняется гораздо дольше — около 48 часов [8]. Таким образом, азитромицин селективно распределяется в очагах инфекции и коррелирует со степенью нейтрофильного воспаления.

Создание высоких концентраций в тканях и длительный T1/2 обусловлены невысоким связыванием азитромицина с белками плазмы крови (от 37 до 50%), а также его способностью проникать в клетки и концентрироваться в среде с низким рН, характерным для воспалительного очага инфекции.

Азитромицин можно принимать однократно 3–5-дневным курсом, что обеспечивает высокую комплаентность к такому режиму терапии.

Экскреция азитромицина происходит через печень, где его концентрация в 20 раз больше, чем в плазме крови, но еще большая концентрация обнаруживается в желчи — до 100 раз выше значений в сыворотке.

У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью и у пожилых больных фармакокинетика значительно не меняется, что делает возможным использовать данный препарат без видимых опасений.

По способности проникать через гистогематические барьеры (кроме гематоэнцефалического) азитромицин превосходит b-лактамы и аминогликозиды [7, 11].

Комбинация макролидов с другими антибиотиками (b-лактамными антибиотиками, фторхинолонами, аминогликозидами, рифампицином) может обеспечить синергидное или аддитивное действие [12–14].

У азитромицина по сравнению с другими макролидами слабо выражено ингибирующее влияние на изофермент цитохрома Р450 3А4, что делает возможным его применение с лекарственными препаратами, метаболизм которых происходит этим же путем (теофиллин, варфарин, карбамазепин, циклоспорин, эрготамин, метилпреднизолон) [6].

В то же время, имеются данные о взаимодействии азитромицина с дигитоксином, концентрация которого может повышаться и создавать угрозу гликозидной интоксикации.

В литературе отсутствуют убедительные доказательства изменения протромбинового индекса при совместном назначении варфарина и азитромицина (в обычных дозах), но при использовании макролидов в комбинации с варфарином пациентам необходим более тщательный контроль протромбинового времени.

Не рекомендуется сочетание с терфенадином, астемизолом и цизапридом ввиду опасности развития тяжелых нарушений сердечного ритма, обусловленных удлинением интервала QT, однако достоверные свидетельства по этому поводу также отсутствуют. Азитромицин не взаимодействует с рифабутином, поэтому его можно использовать для профилактики и лечения инфекций M. avium у больных со СПИДом.

Помимо антибактериальных свойств у макролидов были выявлены противовоспалительные/иммуномодулирующие эффекты. Хотя у азитромицина эти свойства выражены меньше, чем у других макролидов, однако по степени влияния на фагоцитоз и киллинг нейтрофилов против хламидий азитромицину нет равных.

Следует отметить супрессорное влияние на продукцию токсинов бактериальными агентами, что резко снижает уровень повреждения, а также уменьшение образования биопленки, представляющей собой взаимодействующий комплекс микроорганизмов, имеющих защитный матрикс, что позволяет им обладать повышенной устойчивостью к действию антибиотиков.

Кроме того, азитромицин угнетает секрецию воспалительных цитокинов — ИЛ-3, -5, -8, фактора некроза опухоли-a (ФНО-a) Т-лимфоцитами и моноцитами, что способствует повышению уровня противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10).

Обращают на себя внимание сообщения об уменьшении выраженности бронхиальной обструкции, снижении секреции слизи бокаловидными клетками и усилении мукоцилиарного клиренса при использовании макролидов, что может играть дополнительную, помимо антибактериальной, роль у больных с неспецифическими заболеваниями легких [8, 9, 19].

Более того, азитромицин обладает выраженным постантибиотическим эффектом — персистирующим ингибированием микроорганизмов: противоинфекционное действие 1 г азитромицина проявляется в срок до 7 дней.

В терапевтических концентрациях азитромицин оказывает не бактериостатическое (как все макролиды), а бактерицидное действие на S. pyogenes, H. influenzae, M.

 cattharalis, b-гемолитический стрептококк, пневмококк, в том числе и его эритромицинрезистентные штаммы [7, 11].

Наиболее часто описываемый побочный эффект макролидов — гастроинтестинальные жалобы, отчасти связанные со стимуляцией мотилиновых рецепторов. В отличие от других макролидов у азитромицина практически отсутствует влияние на эти рецепторы.

Зарегистрированы случаи необратимой тугоухости, связанной с применением азитромицина [24]. Гепатотоксическое действие проявляется повышением уровня печеночных ферментов, редко — развитием холестатического гепатита, причем среди макролидов азитромицин обладает наименьшей гепатотоксичностью.

Макролиды являются альтернативой при аллергии на пенициллины и цефалоспорины. Из всех антибактериальных препаратов макролиды, в том числе азитромицин, обладают самым безопасным профилем, что делает возможным их применение у беременных, кормящих женщин и детей [8].

Аллергические реакции встречаются крайне редко (менее 1 случая на 1 млн больных).

Этиология внебольничной пневмонии (ВП) зависит от многих факторов, однако ведущими возбудителями являются S. pneumoniae и атипичные возбудители — M. pneumoniae, C. pneumoniae, L. pneumophila [4, 11], несколько реже пневмонию вызывают Н. influenzae, а также S. aureus, K. pneumoniae и другие энтеробактерии.

По данным эпидемиологических исследований, проведенных в различных странах, вклад атипичных возбудителей варьирует в достаточно широких пределах — от 7 до 30% [19]. Нередко у больных обнаруживают смешанную или коинфекцию.

В связи с этим любой антибиотик, предназначенный для эмпирической терапии ВП, должен обладать активностью в отношении этих возбудителей.

Макролидные антибиотики отвечают этим требованиям, поэтому во всех рекомендациях их относят к средствам выбора в лечении ВП легкой и средней тяжести, не требующей госпитализации. Высокая активность азитромицина в отношении Н.

influenzae по сравнению с большинством других макролидов позволяет расширить показания к его применению.

Антибактериальных препаратов, обладающих активностью в отношении пневмококка и атипичных возбудителей, не так много — это макролиды, респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) и тетрациклины.

Однако использование респираторных фторхинолонов имеет достаточно четкие показания, учитывая спектр их действия, в связи с чем их следует применять у пациентов с факторами риска.

Роль тетрациклинов, и особенно ко-тримоксазола, как антипневмококковых препаратов ограничена вследствие распространения приобретенной устойчивости к ним возбудителя — до 30% резистентных штаммов. b-Лактамные антибиотики высокоактивны против S. pneumonia и Н. influenzaе, но малоэффективны против внутриклеточных агентов. В настоящее время до 30% штаммов возбудителя продуцируют b-лактамазы широкого спектра, способные разрушать природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I поколения, частично цефаклор.

Поэтому средствами выбора наряду с макролидами в лечении ВП, вызванной штаммами H. influenzae, продуцирующими b-лактамазы, являются «защищенные» аминопенициллины (амоксициллин/клавулановая кислота, ампициллин/сульбактам) и цефалоспорины II поколения [19].

Существует достаточно большое количество исследований, которые демонстрируют практически сравнимую эффективность аминопенициллинов, отдельных представителей макролидов (азитромицин, кларитромицин) и респираторных фторхинолонов в лечении ВП, не осложненных факторами риска (категория доказательности А) [2, 4, 15, 19].

Преимущества азитромицина перед амоксициллином и другими b-лактамами особенно очевидны, если высока вероятность наличия атипичной пневмонии (постепенное начало, симптомы поражения верхних дыхательных путей, непродуктивный кашель, головная боль и т.п.).

В педиатрической практике макролиды не имеют конкурентов, так как фторхинолоны детям не назначаются, хотя этот вопрос сейчас активно пересматривается.

При лечении пневмонии у маленьких детей особое значение приобретают возможность назначения азитромицина 1 раз в сутки и короткий курс терапии (3–5 дней).

Достаточно часто используются макролиды в комбинации с другими антибактериальными препаратами у пациентов со среднетяжелой и тяжелой пневмонией в условиях стационара.

Наиболее распространенными схемами в терапии инфекций дыхательных путей являются следующие: макролиды + цефалоспорины II–III поколения, макролиды + аминогликозиды, макролиды + фторхинолоны.

Многочисленные исследования включения макролидов (азитромицина) в антибактериальные схемы продемонстрировали не только лучшие клинические успехи, но и сокращение сроков госпитализации.

Так, было показано улучшение исхода лечения у пожилых пациентов (>65 лет) с ВП. В исследование было включено 603 пациента, которые были разделены на две группы. Всем пациентам назначался цефтриаксон внутривенно (в/в) (2 г в сутки, в дальнейшем — 1 г в сутки) с последующим переходом на амоксициллин/клавуланат в дозе 875/125 мг 3 раза в сутки курсом 10–14 дней.

Пациенты 1-й группы (220 человек) дополнительно получали кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение не менее 10 дней (в/в, внутрь), 2-й группы (383 человек) — азитромицин в дозе 500 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней.

Результаты исследования показали, что средняя продолжительность госпитализации оказалась меньше в группе азитромицина (7,32±5 дней против с 9,4±7 дней в группе кларитромицина, р

Источник: https://urgent.com.ua/ru-issue-article-471

Макролиды и азалиды

Макролиды это какие антибиотики

  • Фармакокинетика
    • ВсасываниеПри приеме внутрь макролиды всасываются в желудочно-кишечном тракте и по системе воротной вены попадают в печень, где могут сразу же частично метаболизироваться. Определенное количество активного препарата экскретируется по желчевыводящим путям в кишечник и подвергается повторной абсорбции (энтерогепатическая циркуляция).После приема внутрь макролиды в желудке могут частично разрушаться под действием соляной кислоты. Наиболее подвержены ее деструктивному действию эритромицин и олеандомицин . Спирамицин и новые макролиды, особенно кларитромицин , характеризуются более высокой кислотоустойчивостью. Повышенную устойчивость к кислоте имеют также кишечнорастворимые лекарственные формы макролидов и некоторые эфиры, например, эритромицина стеарат.Степень и скорость всасывания в кишечнике зависят от вида препарата, характера его эфира и лекарственной формы, а также от наличия пищи. Пища значительно уменьшает биодоступность эритромицина, в меньшей степени – рокситромицина , азитромицина и мидекамицина , практически не влияет на биодоступность кларитромицина, спирамицина и джозамицина.  
    • РаспределениеВсе макролидные антибиотики хорошо распределяются в организме, проникая во многие органы, ткани и среды организма. По способности проходить через различные гисто-гематические барьеры (за исключением гемато-энцефалического) макролиды превосходят β-лактамные антибиотики и аминогликозиды.Макролиды способны создавать очень высокие и длительно сохраняющиеся тканевые концентрации, превышающие уровень препаратов в сыворотке крови, за исключением рокситромицина . Макролиды накапливаются в высоких концентрациях в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхолегочном секрете, плевральной и перитонеальной жидкостях, лимфатических узлах, органах малого таза (включая предстательную железу), особенно при воспалении. Проникают через плаценту и экскретируются в грудное молоко. Плохо проникают через гемато-энцефалический и гемато-офтальмический барьеры, создавая низкие концентрации в ликворе и тканях глаза.В отличие от многих других антибиотиков макролиды хорошо проникают внутрь клеток организма человека и создают высокие внутриклеточные концентрации, что имеет чрезвычайно важное значение при лечении инфекций, вызванных внутриклеточными патогенами (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., Campylobacter spp. и другие). Существенным является также то, что макролидные антибиотики (в наибольшей степени азитромицин и кларитромицин ) способны проникать внутрь фагоцитарных клеток, таких как макрофаги, фибробласты, нейтрофилы, и с ними транспортироваться в воспалительный очаг. При этом макролиды могут оказывать положительное влияние на функцию нейтрофилов.  
    • МетаболизмМакролиды метаболизируются в печени при участии микросомальной мультиферментной системы цитохрома Р450. В процессе биотрансформации образуются как неактивные метаболиты, так и соединения, обладающие антибактериальным действием (например, 14-гидрокси-кларитромицин).Из печени макролиды транспортируются по печеночной вене в правые отделы сердца, а оттуда – в легкие, где значительная часть препарата может задерживаться. После прохождения через “легочный” барьер макролиды снова возвращаются к сердцу (левые отделы), а затем с артериальной кровью распределяются по всему организму. Они депонируются в мышцах, селезенке, печени, почках и многих других органах, создавая высокие тканевые концентрации и проникая при этом внутрь клеток. Рис . Общая схема фармакокинетики макролидов. По J.D. Williams, A.M. Sefton (1993)Часть препарата, которая не депонировалась при прохождении через органы и ткани, попадает в системный венозный кровоток, где концентрация антибиотика может быть количественно определена.  
    • ВыведениеЭкскреция макролидов осуществляется преимущественно через билиарную систему и частично через почки (почечная экскреция составляет 5-10%) .Выведение через почки может возрастать при высоких концентрациях антибиотика в крови. Период полувыведения препаратов колеблется от 1 ч (мидекамицин) до 55 ч (азитромицин). При почечной недостаточности у большинства макролидов этот параметр не изменяется. Исключение составляют кларитромицин и рокситромицин, экскреция которых при клиренсе креатинина При циррозе печени возможно значительное увеличение периода полувыведения эритромицина, спирамицина и джозамицина, что увеличивает вероятность развития нежелательных явлений, но не требует изменения режима введения. Необходимость снижения дозы рокситромицина при циррозе печени находится в стадии обсуждения.  

    • Табл. Фармакокинетика макролидов
      ЛС, форма, доза C max , мг/л   T max , ч T 1/2 F, % СВ, % V d , л/кг ВМ, % ВЖ, % AUC, мг*ч/л
      Азитромицин
      Форма и доза 7-50 50 3,39-6,7
      Капсулы 500/250 мг 0,38-0,41/0,24-0,26   2,7-3,2 48-96* 37 31 4,5
      Раствор 500 мг   1,1-3,6 1-2     100 33 11-14
      У пожилых 3,8-4,4
      Джозамицин
      Таблетки 2*500 мг 0,05-0,71 (3,8) 0,33-2 1,2 15< 20 0,03-0,95 (7,9)
      Растворимые таблетки 1,64±0,67 (3,8) 0,39±0,08 15 1,51±0,69 (7,9)
      Кларитромицин
      Форма и доза   55 65-75 243-266 (3-5)
      Таблетки 500 мг 2-3 2 5-7 30 19
      Таблетки 250 мг 0,6-1 2 3-4 20 4 4-6
      Сусп. у детей по 7,5 мг/кг 2 р/сут 3-7 40
      Сусп. у детей по 15 мг/кг 2 р/сут   6-15
      Миокамицин
      Таблетки 600 мг 1,3-3 1-2 0,6-1,5< 5 95
      Рокситромицин
      Таблетки по 0,15 г 2 р/сут     5,34-10 1,5-2 8-14     92-96 31,2 7-10 70-80 53-132
      У детей суспензия по 2,5 мг/кг 2 р/сут 8,7-10,1 20
      Спирамицин
      Форма и доза 33-39 10-25 383-660 4-14 80 8,5
      Таблетки 1,0/2,0 г 1/1,6-3,1 3-4 5,5-8     10-69
      Инфузия 500 мг   у пожилых   2,3-3 4,5-6,2  9,8-13,5
      Телитромицин
      800 мг, многодозовый режим 1,8-3,6 0,75-2 9,8-14,3 57 66-89 11,8 20,2
      Эритромицин
      Форма и доза   1,2-3   45-60 74-90     0,6-0,9     2,5-4,5     0,2-1,5** 5,8-18
      Стеарат 250 мг   0,2-0,8 2-3     1,6-3
      Стеарат 500 мг 2,4 2-4     1,9-3

      * При однократном приеме – 11-14. **Всего лишь 1,5% дозы эритромицина основания и 0,2% дозы эстолата определяются в желчи в первые 8 часов после приема, причем часть ЛС, выделившись в кишечник, подвергается повторной реабсорбции. Высокие уровни эритромицина в крови, отмечаемые при приеме эстолата, связаны как с его улучшенным всасыванием в желудочно-кишечном тракте, так и с замедленной билиарной экскрецией. После приема эритромицина внутрь большие количества антибиотика обнаруживаются в стуле. Они складываются из неабсорбировавшейся порции ЛС и той его части, которая была экскретирована с желчью. F, % – биодоступность. Cmax, мг/л – пик концентрации лекарственного вещества в крови. Т1/2, ч – период полувыведения лекарственного вещества. AUC, мг/л.ч – площадь под кривой «концентрация-время». СВ – связывание с белками, %. ВМ % – Выведение с мочой, %. T max , ч – время достижения максимальной концентрации лекарственного вещества. V d , л/кг – объем распределения препарата. ВЖ, % – выведение лекарственных средств с желчью.

  • Источник: https://www.smed.ru/guides/43326

    (PDF) AZITHROMYCIN: MODERN PLACE OF THE DRUG IN THERAPY OF LOWER RESPIRATORY TRACTS INFECTIONS

    Макролиды это какие антибиотики

    94 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ • №18, 2017

    ИНФЕКЦИИ В ПУЛЬМОНОЛОГИИ

    высокие дозировки и внутривенное введение препарата

    [15]. В 2010 г. были опубликованы результаты метаанали-

    за, в рамках которого было проанализировано 48 статей,

    содержащих данные о кардиотоксичности макролидов

    (18 клинических исследований и 40 описаний наблюде-

    ний) [14]. Из всех случаев возникновения кардиотоксич-

    ности в 25 случаях макролиды применяли в виде моно-

    терапии и в 23 случаях – в комбинации с другими ЛС. На

    основании проанализированных данных отмечено, что из

    всех макролидов эритромицин создает наибольший риск

    удлинения интервала QT и развития пируэтной желудоч-

    ковой тахикардии (21/48 случаев), затем следуют клари-

    тромицин (12/48) и азитромицин (6/48). Факторами риска

    развития кардиотоксических реакций при применении

    макролидов были пожилой возраст, высокие дозы, повтор-

    ное назначение препарата, наличие сопутствующих сер-

    дечно-сосудистых заболеваний исовместное применение

    других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT

    [14]. В связи с этим для предотвращения развития карди-

    отоксичности у пациентов, имеющих факторы риска, реко-

    мендуется тщательный подход к дозированию макроли-

    дов, при необходимости – ранняя корректировка дозы

    препарата, проведение мониторинга ЭКГ (в некоторых

    случаях даже ежедневно) и избежание совместного назна-

    чения макролидов с другими лекарственными средства-

    ми, удлиняющими интервал QT.

    Таким образом, уникальные фармакокинетические харак-

    теристики (накопление в тканях, метаболическая стабиль-

    ность, длительный период полувыведения), широкий

    спектр антибактериальной активности, включающий «ати-

    пичные» возбудители, наличие постантибиотического

    эффекта, хорошая переносимость, высокий комплаенс,

    достаточно низкий уровень резистентности возбудителей,

    наличие органопротективных свойств (противовоспали-

    тельной и антиоксидантной активности) дают основания

    для широкого использования азитромицина при инфек-

    циях нижних дыхательных путей [2]. Клиническая эффек-

    тивность азитромицина при эмпирической терапии ВП

    (вмонотерапии и в сочетании с β-лактамами) вамбула-

    торных условиях и в стационаре доказана в ряде много-

    центровых исследований. Препарат также показал выра-

    женное противомикробное действие на микробиоту в

    легких и ее метаболизм у больных с ХОБЛ. Противовирусное

    действие азитромицина в культурах эпителиоцитов у дан-

    ной категории больных способствует профилактике обо-

    стрений ХОБЛ.

    На фармацевтическом рынке России азитромицин пред-

    ставлен несколькими торговыми марками, что подчерки-

    вает сохраняющуюся востребованность данного препара-

    та на протяжении нескольких десятилетий. Появление

    новых генерических производных азитромицина (Азитрал,

    Shreya Life Sciences, Индия) делает применение препара-

    та более доступным. Азитрал удобен в применении

    идозировке, назначается по 500 мг (одна капсула) 1раз/

    сут за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Следует

    отметить также, что азитромицин является одним из воз-

    можных препаратов, разрешенных к применению у бере-

    менных идетей (старше 12 месяцев).

    ЛИТЕРАТУРА

    1. Дворецкий Л.И. Азитромицин в лечении

    инфекций дыхательных путей. Позиции

    сохраняются. РМЖ, 2004, 2: 83-87.

    2. Утешев Д.Б., Крылов И.А., Буюклинская О.В.

    Азитромицин: респираторная специфика и

    уникальность. Лечебное дело, 2008, 1: 15-18.

    3. Yamaya M, Azuma A, Takizawa H et al.

    Macrolide effects on the prevention of COPD

    exacerbations. Eur Respir J, 2012, 40: 485-494.

    4. Кароли Н.А., Архангельская Е.Е., Ребров А.П.

    Азитромицин в лечении инфекций дыхатель-

    ных путей. Consilium Medicum, 2014, 3: 48-54.

    5. Моисеев С.В. Азитромицин в лечении вне-

    больничной пневмонии. Клиническая фарма-

    кология и терапия, 2006, 15(2): 32-36.

    6. Фомина И.П., Ушкалова Е.А. Применение ази-

    тромицина для лечения внебольничных

    пневмоний у взрослых и детей. Фарматека,

    2002, 11: 3-4.

    7. Смоленов И.В., Красильникова А.В.

    Фармакоэкономические аспекты примене-

    ния азитромицина различных производите-

    лей при внебольничной пневмонии у взрос-

    лых. Фарматека, 2003, 13: 1-7.

    8. Celli BR, Barnes PJ. Exacerbations of chronic

    obstructive pulmonary disease. ERJ, 2007, 29:

    1224-1238.

    9. Global Initiative for Chronic Obstructive

    Pulmonary Disease (GOLD). Global Strategy for

    Diagnosis, Management and Prevention of

    COPD. 2016: 111.

    10. Kim N, Leeper KV Jr. Epidemiology of chronic

    bronchitis and acute infective exacer-bations

    of chronic bronchitis. Semin Respir Crit Care

    Med, 2000, 21(2): 73-8.

    11. Rosell A, Monso E, Soler N, et al. Microbiologic

    determinants of exacerbation in chronic

    obstructive pulmonary disease.

    Arch Intern Med, 2005, 165: 891–7.

    12. Bach PB, Brown C, Gelfand SE. et al.

    Management of acute exacerbations of

    chronic obstructive pulmonary disease:

    asummary and appraisal of published

    evidence. Ann Intern Med, 2001, 134:

    600–620.

    13. McCrory DC, Brown C, Gelfand SE. et al.

    Management of acute exacerbations of COPD.

    A summary and appraisal of published

    evidence. Chest, 2001, 119: 1190–209.

    14. Синопальников А.И., Андреева И.В.,

    Стецюк О.У. Безопасность макролидных

    антибиотиков: критический анализ.

    Клиническая медицина, 2012, 90(3):

    23-30.

    15. Кароли Н.А., Ребров А.П. Некоторые

    аспекты патогенеза и профилактики

    внезапной сердечной смерти у пациентов

    с хронической обструктивной болезнью

    легких. Терапия, 2016, 4: 92-101.

    Источник: https://www.researchgate.net/publication/320883824_AZITHROMYCIN_MODERN_PLACE_OF_THE_DRUG_IN_THERAPY_OF_LOWER_RESPIRATORY_TRACTS_INFECTIONS

    Антибиотики-макролиды при лечении пневмоний в поликлинике

    Макролиды это какие антибиотики
    в журнале:
    пульмонология / 2008 / приложение consilium medicum

    В.Е.Ноников
    ФГУ Центральная клиническая больница с поликлиникой УД Президента России, Москва

    Проблемы диагностики и рациональной терапии пневмоний не теряют своей актуальности многие годы. Это обусловлено их широкой распространенностью, ошибками в диагностике и терапии, высокими показателями летальности.

    Частота случаев пневмонии составляет 5-20 на 1000 населения, причем наиболее высокая заболеваемость приходится на лиц пожилого и старческого возраста. Летальность составляет 5%, а у пожилых пациентов и при тяжелом течении пневмонии достигает 20%.

    Основу эффективного лечения пневмоний составляет антибактериальная химиотерапия, и правильное суждение о природе заболевания является решающим при выборе препарата.

    Эпидемиологическая ситуация на рубеже XX-XXI вв. характеризуется возросшей значимостью внутриклеточных возбудителей бронхолегочных инфекций, возрастающей резистентностью микроорганизмов к широко применяемым антибактериальным средствам, распространенной сенсибилизацией населения к производным пенициллина и сульфаниламидам.

    Диагностика пневмонии обычно [1-4] основывается на таких признаках, как повышение температуры тела до лихорадки или субфебрилитета, кашель (чаще с отделением мокроты). Реже отмечаются озноб, плевральная боль, одышка.

    При долевых пневмониях выявляются признаки консолидации легочной ткани – укорочение перкуторного звука, бронхиальное дыхание, усиление ого дрожания. Наиболее часто при аускультации выявляются локальные мелкопузырчатые хрипы или характерный феномен крепитации.

    У лиц пожилого и старческого возраста может не быть классических проявлений пневмонии. Возможны лихорадка или, напротив, гипотермия; спутанность сознания; одышка (или сочетание этих симптомов).

    Для установления диагноза пневмонии доказательным является рентгенологическое исследование. Рентгенография легких также выявляет такие осложнения, как абсцедирование, экссудативный плеврит. Рентгенологические изменения могут отсутствовать. Это бывает в самом начале болезни, при дегидратации, тяжелой нейтропении, а также при пневмоцистной этиологии заболевания.

    Компьютерная томография (КТ) легких оправдана лишь при проведении дифференциальной диагностики, если обычная рентгенограмма малоинформативна, и для более точной оценки возможных осложнений.

    КТ позволяет выявлять ранние инфильтративные и интерстициальные изменения, когда стандартная рентгенография еще не демонстративна.

    Четко определяются полости, лимфаденопатии, плевральный выпот и многоочаговые изменения.

    Типичны данные исследования лейкоцитарной формулы, обнаруживающие лейкоцитоз более 10х1000/мкл, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, токсическую зернистость нейтрофилов.

    Термином “атипичные пневмонии” [1, 3-6] обычно обозначают пневмонии, протекающие не так, как типичные пневмококковые. Существенно, что пневмонии, именуемые “атипичными”, вызываются внутриклеточными агентами: вирусами, микоплазмой (50% всех случаев), хламидиями, легионеллой. Краткие отличия атипичных пневмоний приведены в табл. 1.

    Инфекция часто передается от человека к человеку (в последние годы пришлось наблюдать несколько семейных и служебных вспышек микоплазменных и хламидийных пневмоний). Заболевание обычно начинается с продрома в виде острой респираторной вирусной инфекции по типу ларинготрахеита.

    Кашель, как правило, сухой или с отделением скудной слизистой мокроты. Он имеет приступообразный характер и может провоцироваться различными факторами. Пароксизм кашля у наших пациентов провоцировался вдыханием холодного воздуха (что допускает возможность гиперреактивности слизистой оболочки), случайным покашливанием.

    Почти всегда удавалось выяснить определенное положение тела, при котором часто возникал кашель. Это мучительный приступообразный кашель, напоминающий “коклюшный” (иногда с репризами).

    Его типичная звуковая особенность – низкий тембр и битональность – объясняются дополнительной звуковой волной низкого тембра, возникающей вследствие вибрации мембранной части трахеи. Услышав однажды этот необычный кашель, врач надолго запоминает тембр его звучания.

    Пароксизм кашля объясняется тем, что баллотирующая мембранная часть трахеи и бронхов вызывает раздражение значительного количества кашлевых рецепторов в слизистой оболочке трахеи и бронхов. Это часть характерного симптомокомплекса трахеобронхиальной дискинезии, котрая выявлялась нами у половины больных микоплазменными и хламидийными пневмониями.

    Таблица 1. Сравнительные признаки “типичных” и “атипичных” пневмоний (по H.Zackon, 2000)

    Признак “Типичная” пневмония “Атипичная” пневмония
    Рентгенологические данныеОбычен один фокусОдин или несколько фокусов, интерстициальные изменения
    Мокрота по ГрамуЧасто +Нет результатов
    Посев кровиЧасто +Нет результатов. Доказательна серология
    Лейкоцитоз>10 00010%

    Источник: https://medi.ru/info/8047/

    Врач Фролов
    Добавить комментарий